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    本發明係關於丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素之組合療法，其係用於治療罹患增生性病症、特別是實體腫瘤(例如結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌)之患者。特別地，本發明係關於該療法，其中該干擾素為聚乙二醇化干擾素α-2a(peginterferon alfa-2a)且該病症為含有V600E b-Raf突變之黑色素瘤。
    公开号:TW201300107A
    申请号:TW100145831
    申请日:2011-12-12
    公开日:2013-01-01
    发明作者:Kapil Dhingra；Brian Higgins；Kenneth Kolinsky；Richard J Lee；Brian Lestini；Kathryn E Packman；Fei Su
    申请人:Hoffmann La Roche；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    組合療法
    本發明係關於用於治療罹患增生性病症、特定言之實體腫瘤(例如結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌)之患者之組合療法，其包含向該患者投與丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺及干擾素。
    功能正常之b-Raf為信號自細胞膜中繼至細胞核中所涉及之激酶且僅當需要中繼該等信號時方為活性。然而，含有V600E突變之突變型b-Raf具有持續活性且因此在腫瘤發展中起作用。已發現該等突變型b-Raf在多種腫瘤中有所牽涉，例如結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
    丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺(下文亦稱為「化合物I」)為特異性靶向含有V600E突變之突變型b-Raf的b-Raf激酶抑制劑。此化合物在WO 2007/002325中已有描述。因此，將該種抑制劑用於抑制包含具有V600E突變之b-Raf的腫瘤，尤其實體腫瘤，例如結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
    干擾素(IFN)為具有抗病毒、抗增生及免疫調節活性的天然產生之蛋白質。IFNα家族代表由受刺激周邊血液白血球及類淋巴母細胞及類骨髓母細胞細胞株產生之IFN的主要類別。干擾素下調bFGF之表現。此等藥物可由患者經由皮下注射自行投與，得到良好藥物動力學。出於本說明書之目的，術語「干擾素」亦指經修飾之干擾素及/或重組產生之干擾素，諸如聚乙二醇化干擾素α-2a。
    聚乙二醇化干擾素α-2a(由Genentech,South San Francisco,USA以Pegasys銷售)為重組α-2a干擾素(具有約20,000道爾頓(dalton)之分子量)與單一分支鏈雙-單甲氧基聚乙二醇(PEG)(具有約40,000道爾頓之分子量)之共價結合物。PEG部分在單一位點經由與離胺酸之穩定醯胺鍵連接至干擾素α部分。聚乙二醇化干擾素α-2a具有約60,000道爾頓之分子量。聚乙二醇化干擾素α-2a優於不含有PEG部分之干擾素之優勢為聚乙二醇化干擾素α-2a顯示較長半衰期，從而需要頻率較低之給藥。
    本發明係關於治療罹患增生性病症之患者之方法，其包含向該患者投與：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之干擾素；該等活性劑之量為使得其組合在治療該增生性病症時治療有效之量。
    本發明亦係關於套組，其包含：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之干擾素。
    本發明進一步係關於組合物，其包含：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之干擾素。
    此外，本發明係關於化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素之用途，其係用於治療增生性病症。
    本發明之另一態樣為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素之用途，其係用於製備用於治療增生性病症之藥劑。
    如上所述，在本文中「化合物I」應指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}。其為具有以下結構之化合物。
    化合物I為特異性靶向b-Raf之V600E突變之b-Raf激酶抑制劑。
    如本文中所用，b-Raf之「V600E」突變係指b-Raf蛋白中之突變，其中b-Raf之殘基位置600處之纈胺酸殘基經麩胺酸置換。
    如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」表示指定載劑不具有會使適度謹慎之醫師考慮到待治療之疾病或病況及相應投與途徑而避免將其投與患者的性質。
    如本文中所用，術語化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留化合物之生物有效性及性質且由適合無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成的任何習知鹽或鹼加成鹽。
    如本文中所用，術語「治療有效」意謂投與患者時有效產生所需治療效果的藥物或組合或組合物之量，例如阻止癌性腫瘤生長或導致其收縮或增加患者壽命。
    術語「細胞增殖性病症」及「增生性病症」係指與一定程度之異常細胞增殖有關之病症。在一個實施例中，增生性病症為癌症。
    術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中特徵通常在於不受調控之細胞生長/增殖之生理病狀。癌症之實例包括(但不限於)結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
    術語「結腸直腸腫瘤」或「結腸直腸癌」係指大腸(其包括結腸(自盲腸至直腸之大腸)及直腸)之任何腫瘤或癌症，包括例如腺癌及較不普遍形式，諸如淋巴瘤及鱗狀細胞癌。
    「抑制細胞生長或增殖」意謂使細胞之生長或增殖減少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%且包括誘導細胞死亡。
    如本文中所用，片語「實質上減少」或「實質上不同」係指兩個數值(通常一個與分子有關且另一個與參考/比較分子有關)之間有足夠高程度之差異，以使得熟習此項技術者認為兩個值之間的差異在由該等值所量測之生物學特徵情形中具統計顯著性。
    術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖(無論為惡性抑或良性)及所有癌前及癌性細胞及組織。如本文中所提及，術語「癌症」、「癌性」、「細胞增殖性病症」、「增生性病症」及「腫瘤」不互相排斥。
    在治療之後當該腫瘤之體積減少時稱發生腫瘤之「消退」。若腫瘤仍保持存在(腫瘤體積>0 mm3)但其體積相比其在開始治療時之體積有所減少，則稱已發生「部分消退」(PR)。若在治療之後，根據觸診腫瘤不存在，則稱已發生「完全消退」(CR)。
    在一個實施例中，本發明係關於醫藥產品，其包含：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之干擾素；該醫藥產品作為組合製劑用於同時或連續用於治療包含具有V600突變之b-Raf之增生性病症，特定言之癌症，更特定言之結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
    應瞭解治療增生性病症包括維持或減少腫瘤尺寸、誘導腫瘤消退(部分或完全)、抑制腫瘤生長及/或增加罹患該病症之患者之壽命。
    本發明亦係關於套組或組合物，其包含：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之干擾素。可將該套組或組合物例如用於治療增生性病症。
    此外，本發明提供化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素之用途，其係用於治療增生性病症。
    本發明進一步提供化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素之用途，其係用於製備用於治療增生性病症之藥劑。
    在本發明之一實施例中，患者為人類。
    在本發明之一實施例中，增生性病症為實體腫瘤。
    在本發明之另一實施例中，增生性病症為含有V600E b-Raf突變之腫瘤。
    在本發明之另一實施例中，腫瘤為選自由以下組成之群之實體腫瘤：結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌，且癌症涉及包含具有V600E突變之b-Raf之腫瘤。
    在本發明之另一實施例中，增生性病症為包含具有V600E突變之b-Raf之實體腫瘤。
    在本發明之另一實施例中，腫瘤為含有V600E b-Raf突變之實體腫瘤且該腫瘤係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
    在本發明之另一實施例中，腫瘤為黑色素瘤。
    在本發明之另一實施例中，腫瘤為含有V600E b-Raf突變之黑色素瘤。
    在本發明之另一實施例中，干擾素係選自由以下組成之群：聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b及干擾素α-2b。
    在本發明之另一實施例中，干擾素為聚乙二醇化干擾素α-2a。
    在本發明之另一實施例中，干擾素為干擾素α-2b。
    在本發明之另一實施例中，本發明係關於治療罹患含有V600E b-Raf突變之黑色素瘤之患者之方法，其包含向該患者投與：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之干擾素，較佳聚乙二醇化干擾素α-2a；該等活性劑之量為使得其組合在治療該黑色素瘤時治療有效之量。
    根據本發明方法投與之各組分之量可為單獨治療有效的但不必如此。亦即，本發明明確涵蓋組合，其中該組合中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之量及/或干擾素之量可少於當以單一療法投與各活性劑時該藥劑在治療上有效之量。
    化合物I或其醫藥學上可接受之鹽可例如經口投與。聚乙二醇化干擾素α-2a可例如皮下投與。
    本發明之第一組分及第二組分以使其組合量為在治療增生性病症時治療有效的任何量及任何持續時間投與。
    在本發明之實施例中，化合物I每日以約200毫克/日至約3000毫克/日、約800毫克/日至約2500毫克/日、約1400毫克/日至約2100毫克/日、約960毫克/日、約1440毫克/日或約1920毫克/日之劑量投與。
    在本發明之一實施例中，前述量之化合物I可以每日單次劑量投與或分為相等劑量(儘管並不需要如此)且每日兩次(bid)投與。舉例而言，化合物I可以約100 mg至約1500 mg每日兩次、約400 mg至約1250 mg每日兩次、約700 mg至約1050 mg每日兩次、約480 mg每日兩次、約720 mg每日兩次或約960 mg每日兩次之劑量每日投與。
    在本發明之一實施例中，投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽直至疾病進展或不可接受之毒性。
    在本發明之一實施例中，聚乙二醇化干擾素α-2a以約1微克/週至約1,000微克/週、約50微克/週至約800微克/週或約90微克/週至約630微克/週之劑量投與。在另一實施例中，劑量為約180微克/週。
    在本發明之一實施例中，投與聚乙二醇化干擾素α-2a直至疾病復發、疾病進展或不可接受之毒性。在另一實施例中，以上述劑量投與聚乙二醇化干擾素α-2a持續至多12個月、至多24個月、至多36個月或至多60個月之時間。
    本發明亦提供如上文所揭示之醫藥產品用於治療增生性病症，其特徵在於該組分(A)以約200毫克/日至約3000毫克/日、約800毫克/日至約2500毫克/日、約1400毫克/日至約2100毫克/日、約960毫克/日、約1440毫克/日或約1920毫克/日之量投與；且該組分(B)以約1微克/週至約1,000微克/週、約50微克/週至約800微克/週、約90微克/週至約630微克/週或約180微克/週之量投與。在本發明之此實施例中，增生性病症為實體腫瘤，病症特別選自由以下組成之群：結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。更特別地，增生性病症涉及包含具有V600E突變之b-Raf之腫瘤。在本發明之另一實施例中，增生性病症為包含具有V600E突變之b-Raf之黑色素瘤。
    本發明亦提供如上文所揭示之任何醫藥產品的用途，其係用於製造用於治療增生性病症之藥劑，其特徵在於該組分(A)以約200毫克/日至約3000毫克/日、約800毫克/日至約2500毫克/日、約1400毫克/日至約2100毫克/日、約960毫克/日、約1440毫克/日或約1920毫克/日之量投與；且該組分(B)以約1微克/週至約1,000微克/週、約50微克/週至約800微克/週、約90微克/週至約630微克/週或約180微克/週之量投與。在本發明之此實施例中，增生性病症為實體腫瘤，病症特別選自由以下組成之群：結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。更特別地，增生性病症涉及包含具有V600E突變之b-Raf之腫瘤。在本發明之另一實施例中，增生性病症為包含具有V600E突變之b-Raf之黑色素瘤。
    本發明亦提供治療罹患增生性病症之患者之方法，其包含向該患者投與：(A)第一組分，其包含作為活性劑之化合物I，其量為約200毫克/日至約3000毫克/日、約800毫克/日至約2500毫克/日、約1400毫克/日至約2100毫克/日、約960毫克/日、約1440毫克/日或約1920毫克/日；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之聚乙二醇化干擾素α-2a，其量為約1微克/週至約1,000微克/週、約50微克/週至約800微克/週、約90微克/週至約630微克/週或約180微克/週。在本發明之一個實施例中，增生性病症為實體腫瘤，病症特別選自由以下組成之群：結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。在本發明之另一實施例中，增生性病症涉及包含具有V600E突變之b-Raf之腫瘤。在本發明之一特定實施例中，增生性病症為包含具有V600E突變之b-Raf之黑色素瘤。
    在本發明之另一態樣中，上文所述之組分與放射療法聯合及/或與另一活性劑聯合投與。
    化合物I於自然狀態以結晶形式存在。然而，化合物之非晶形式與結晶形式相比在水中具有較高溶解度，且因此與結晶形式相比具有改良之溶解速率，且因此具有改良之生物可用性。因此，化合物之非晶形式較佳。因此，在本發明之較佳實施例中，化合物I呈實質上非晶形式，且更佳呈非晶形式。如本文中所用，術語「實質上非晶形」物質包含具有不超過約10%結晶度之物質；且「非晶形」物質包含具有不超過約2%結晶度之物質。
    在本發明之一個實施例中，化合物I含於與乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)形成之固體分子錯合物中。如本文中所用，術語「固體分子錯合物」意謂一種組合物，其中化合物I係隨機分佈(「分子分散」)於HPMC-AS形成之基質內。在某些實施例中，化合物I以細分之最終狀態存在於聚合物中。在某些實施例中，化合物I以分子分散於HPMC-AS基質內，使得其以非晶形式固定。「固定」意謂化合物I之分子與HPMC-AS之分子係以使化合物I之分子保持於上述基質中且防止因缺乏運動而晶體成核之方式相互作用。在一些實施例中，該聚合物可防止分子內氫鍵結或兩個或兩個以上化合物I分子間的弱分散力。
    在一些實施例中，固體分子錯合物中化合物I以重量計之量與其中HPMC-AS以重量計之量之比率為約1:9至約5:5。在一實施例中，該比率為約2:8至約4:6。在另一實施例中，該比率為約3:7。
    在本發明之方法及套組之某些實施例中，第一組分包含與膠態二氧化矽摻合的化合物I與HPMC-AS之上述固體分子錯合物。在某些實施例中，摻合物含至少0.5重量%二氧化矽。在本發明之一實施例中，摻合物含約97%錯合物及約3%二氧化矽。
    在另一實施例中，第一組分包括一種組合物，其包含如上所述與二氧化矽摻合或未與二氧化矽摻合的上述固體分子錯合物及醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，將上述錯合物或包含上述錯合物之摻合物懸浮於載劑中。載劑之一實例為羥丙基纖維素(HPC)。在一實施例中，媒劑含有約2重量% HPC。
    各組分亦可含有其他藥劑，諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、塗佈劑及抗氧化劑。
    在某些實施例中，第一組分可包含與膠態二氧化矽、羥丙基纖維素、交聯聚維酮(Crospovidone)(崩解劑)、硬脂酸鎂(可用於錠劑及囊封操作中之潤滑劑)及/或交聯羧甲纖維素鈉(崩解劑)摻合的化合物I與HPMC-AS之固體分子錯合物。
    在一實施例中，第一組分為包含與膠態二氧化矽、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂及交聯羧甲纖維素鈉摻合的化合物I與HPMC-AS之固體分子錯合物之硬明膠膠囊。
    在一實施例中，第一組分為包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之錠劑。在一實施例中，錠劑包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與HPMC-AS之固體分子錯合物。錯合物可例如與膠態二氧化矽、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂及交聯羧甲纖維素鈉摻合。錠劑可例如以薄膜衣塗佈。薄膜衣可例如包含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇3350、滑石及氧化鐵紅。
    在某些實施例中，第二組分可包含呈可注射溶液形式之聚乙二醇化干擾素α-2a。
    可以於小瓶及預填充注射器中之可注射溶液形式獲得。各180 μg/1.0 ml小瓶含有約1.2 ml溶液以傳遞1.0 ml藥品。皮下(sc)投與1.0 ml傳遞180 μg藥品(表示為干擾素α-2a之量)、8.0 mg氯化鈉、0.05 mg聚山梨醇酯80、10.0 mg苯甲醇、2.62 mg三水合乙酸鈉及0.0462 mg乙酸。溶液為無色至淡黃色且pH值為6.0±0.5。各180 μg/0.5 ml預填充注射器含有0.6 ml溶液以傳遞0.5 ml藥品。皮下(sc)投與0.5 ml傳遞180 μg藥品(表示為干擾素α-2a之量)、4.0 mg氯化鈉、0.025 mg聚山梨醇酯80、5.0 mg苯甲醇、1.3085 mg三水合乙酸鈉及0.0231 mg乙酸。溶液為無色至淡黃色且pH值為6.0±0.5。
    申請人已使用含有人類黑色素瘤異種移植物之小鼠進行研究。
    申請人發現，雖然在小鼠中每日兩次75 mg/kg化合物I與每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a之組合與用每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法達成者相比產生顯著增加之壽命(ILS)，但ILS結果在統計上與用每日兩次75 mg/kg化合物I單一療法達成者相當。
    為揭露組合療法之效果，申請人進行研究，其中每日兩次以25 mg/kg投與化合物I且每週一次以450 μg投與聚乙二醇化干擾素α-2a。在小鼠中，每日兩次25 mg/kg化合物I達成321%壽命增加(321% ILS)且每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a達成114% ILS。相比之下，當向小鼠投與每日兩次25 mg/kg化合物I與每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a之組合療法時，達成2843% ILS。因此，由組合療法達成之ILS顯著優於相關單一療法結果，其中p<0.05。
    重要的是注意到，在組合組中未見毒性增加且在兩種藥劑之間不存在拮抗作用。
    此等研究表明用化合物I與聚乙二醇化干擾素α-2a之組合治療患者優於用任一單獨藥劑治療，且組合兩種藥劑允許減少任一藥劑為獲得等效或更佳結果所需要之劑量。 實例
    本發明將藉由參考以下實例得到更充分瞭解。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。
    本文中所用之縮寫如下：
    q.s.　適量
    x　次
    po　經口
    sc　皮下
    bid　每日兩次
    wk　週
    BWL　體重減輕 實例1
    本實例描述包含化合物I之懸浮液之形成。
    首先形成包含化合物I及乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)之固體分子錯合物。
    將比率分別為約3:7之化合物I及HPMC-AS溶解於二甲基乙醯胺(DMA)中。隨後將所得溶液在攪拌下添加至極冷稀鹽酸中，導致化合物I及HPMC-AS共同沈澱為固體分子錯合物，其中化合物I以奈米微粒尺寸範圍存在。DMA與酸之比率在1:5至1:10之範圍內。
    隨後以水洗滌共沈澱物以移除DMA，過濾、乾燥至水分含量<2%且穿過#30目網篩，隨後進行評估。所得固體分子錯合物為30重量%化合物I及70重量% HPMC。
    隨後將錯合物與膠態二氧化矽(可以Aerosil 200自Evonik Industries AG,Essen,Germany獲得)摻合，使得每100 g摻合物中，97 g為錯合物且3 g為膠態二氧化矽。
    隨後製備含有2%羥丙基纖維素(可以Klucel LF自Aqualon,Wilmington,Delaware,USA獲得)及適量1 N HCL(出於調節pH值目的添加，調節至pH 4)的含水媒劑。將23.2 mL媒劑平衡至室溫且緩慢轉移至773.2 mg上述摻合物中。隨後將所得製劑緩慢混合直至獲得均質懸浮液。懸浮液在2℃至8℃下儲存且避光保存。
    懸浮液含有9.375 mg/mL化合物I。 實例2
    本實例描述聚乙二醇化干擾素α-2a之可注射溶液。

    溶液在2℃至8℃下儲存。 實例3
    將人類LOX-IMVI黑色素瘤細胞異種移植物植入小鼠。小鼠、所用細胞株及植入描述如下。
    使用雌性無胸腺Crl:NU-Foxn1nu小鼠進行功效測試(Charles River,Wilmington,MA,USA)。小鼠為10至12週齡且體重為23至25公克。每日藉由觀測及分析取自共享箱形架上之崗哨動物之血液樣品對小鼠之健康狀況進行評估。使所有動物適應氣候且自運送相關壓力恢復一週。提供高壓處理過之水及經輻射照射之食物(5058-ms Pico Lab小鼠食物,Purina Mills,Richmond,IN,USA)供任意取用，且將動物保持在12小時光照及黑暗循環中。籠子、褥墊及水瓶在使用之前經高壓處理且每週更換。所有動物實驗根據實驗動物照料與使用守則(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)、地方性法規及經羅氏動物護理與使用委員會(Roche Animal Care and Use Committee)批准之方案在吾等之AAALAC合格設施中進行。
    使LOX-IMVI細胞(亦稱LOX，National Cancer Institute-Bethesda,MD)在補充有10%胎牛血清(FBS)及1% 200 nM L-麩醯胺酸之RPMI-1640培養基中生長、擴增、收集且製備，以使得各小鼠接受2×106個細胞/0.2 ml不含鈣及鎂之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。將細胞植入於各小鼠之皮下右脅中。
    根據腫瘤體積將植入有人類異種移植物之小鼠隨機分為各10隻小鼠之八該組，以使得所有組具有類似起始平均腫瘤體積。此研究之大概起始平均腫瘤體積為130 mm3。 實例4
    如實例1中所述將化合物I調配為懸浮液。如實例2中所述將聚乙二醇化干擾素α-2a調配為可注射溶液。
    治療在細胞植入後第5日開始且在細胞植入後第18日結束。使用實例3中發展之四組小鼠。各組經受如下不同療法：
    (1)小鼠每日兩次經口接受化合物I媒劑及每週一次皮下接受聚乙二醇化干擾素α-2a媒劑；
    (2)小鼠每日兩次經口接受75 mg/kg化合物I；
    (3)小鼠每週一次皮下接受900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a；及
    (4)小鼠每日兩次經口接受75 mg/kg化合物I及每週一次皮下接受900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a。
    使用無菌1cc注射器及18號管飼針每日兩次投與化合物I懸浮液及其相應媒劑(0.2毫升/動物)。使用無菌1cc注射器及26號針每週一次在細胞植入後第5日及第12日總共兩次注射投與聚乙二醇化干擾素α-2a溶液及其相應媒劑(0.2毫升/動物)。
    每週一或兩次進行腫瘤量測。在整個實驗期間個別追蹤所有動物。
    使用下式將體重減輕以圖形方式表示為平均組體重之變化百分比：((W-W0)/W0)×100，其中『W』表示處理組在特定日之平均體重，且『W0』表示同一處理組在治療開始時之平均體重。最大體重減輕亦使用上式表示，且表示在整個實驗期間任何時間所觀測到特定組的最大體重減輕百分比。
    功效資料以圖形方式表示為平均腫瘤體積±平均值之標準誤差(SEM)。此外，使用下式將處理組之腫瘤體積表示為對照組腫瘤體積之百分比(%T/C)：100×((T-T0)/(C-C0))，其中T表示處理組在實驗期間特定日之平均腫瘤體積，T0表示同一處理組在治療第一天之平均腫瘤體積；C表示對照組在實驗期間特定日之平均腫瘤體積，且C0表示同一處理組在治療第一天之平均腫瘤體積。
    使用以下橢球公式計算腫瘤體積(以立方毫米為單位)：(D×(d2))/2，其中「D」表示腫瘤之大直徑且「d」表示小直徑。
    同樣，使用下式計算腫瘤消退及/或腫瘤體積變化百分比：((T-T0)/T0)×100，其中『T』表示處理組在特定日之平均腫瘤體積，且『T0』表示同一處理組在治療開始時之平均腫瘤體積。
    藉由秩和檢定及單因子Anova及事後Bonferroni T-試驗(SigmaStat,2.0版，Jandel Scientific,San Francisco,CA,USA)測定統計分析。當機率值(p)為0.05時，將組之間之差異視為顯著。
    對於存活評估，將壽命增加(ILS)百分比計算為：100×[(處理組之中值存活日-對照組之中值存活日)/對照組之中值存活日]。使用Kaplan Meier存活分析測定中值存活。將處理組之存活與媒劑組進行統計比較且使用對數等級檢定(Graph Pad Prism,La Jolla,CA,USA)進行組間之存活比較。當機率值(p)為0.05時，將組之間之差異視為顯著。 毒性
    如藉由量測個別動物之體重變化及總體觀測所評估，在任何所述研究中在任何給藥組中均未見毒性徵兆。此等結果描述於表1及圖1中。
    腫瘤生長抑制(TGI)
    接受每日兩次75 mg/kg化合物I單一療法之組顯示大於100%之TGI與10隻中10隻完全消退(CR)。接受每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法之組顯示98%TGI、10隻中2隻部分消退(PR)及3隻CR。接受每日兩次75 mg/kg化合物I及每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a之組合療法之組顯示大於100%之TGI與10隻中10隻CR。參見表2及3及圖2。
    存活評估
    接受每日兩次75 mg/kg化合物I單一療法之組顯示3500%壽命增加(3500% ILS)。接受每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法之組顯示143% ILS。接受每日兩次75 mg/kg化合物I及每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a之組合療法之組顯示3400% ILS。參見表4及圖3。
    統計分析
    每日兩次75 mg/kg化合物I/每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法組之% TGI在統計上優於每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法組之% TGI但與每日兩次75 mg/kg化合物I單一療法組之% TGI相當。每日兩次75 mg/kg化合物I/每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法組之% ILS在統計上優於每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法組之% ILS但與每日兩次75 mg/kg化合物I單一療法組之% ILS相當。參見表5。
    *單因子ANOVA,事後Bonferroni
    **Breslow-Gehan-Wilcoxon 實例5
    如實例1中所述將化合物I調配為懸浮液。化合物I媒劑為2.0公克Klucel LF於如實例2中所述調配之聚乙二醇化干擾素α-2a之可注射溶液中。
    治療在細胞植入後第6日開始且在細胞植入後第19日結束。使用實例3中發展之四組小鼠。處理組如下：
    (1)小鼠每日兩次經口接受化合物I媒劑及每週一次皮下接受聚乙二醇化干擾素α-2a媒劑；
    (2)小鼠每日兩次經口接受25 mg/kg化合物I；
    (3)小鼠每週一次皮下接受450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a；及
    (4)小鼠每日兩次接受25 mg/kg化合物I及每週一次接受450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a。
    使用無菌1cc注射器及18號管飼針(0.2毫升/動物)每日兩次投與化合物I懸浮液及其相應媒劑。使用無菌1cc注射器及26號針每週一次在細胞植入後第6日及第13日總共兩次注射投與聚乙二醇化干擾素α-2a溶液及其相應媒劑(0.2毫升/動物)。
    每週一或兩次進行腫瘤量測。在整個實驗期間個別追蹤所有動物。
    使用下式將體重減輕以圖形方式表示為平均組體重之變化百分比：((W-W0)/W0)×100，其中『W』表示處理組在特定日之平均體重，且『W0』表示同一處理組在治療開始時之平均體重。最大體重減輕亦使用上式表示，且表示在整個實驗期間任何時間所觀測到特定組的最大體重減輕百分比。
    功效資料以圖形方式表示為平均腫瘤體積±平均值之標準誤差(SEM)。此外，處理組之腫瘤體積使用下式表示為對照組之腫瘤體積之百分比(%T/C)：100×((T-T0)/(C-C0))，其中T表示處理組在實驗期間特定日之平均腫瘤體積，T0表示同一處理組在治療第一天之平均腫瘤體積；C表示對照組在實驗期間特定日之平均腫瘤體積，且C0表示同一處理組在治療第一天之平均腫瘤體積。
    使用以下橢球公式計算腫瘤體積(以立方毫米為單位)：(D×(d2))/2，其中「D」表示腫瘤之大直徑且「d」表示小直徑。
    同樣，使用下式計算腫瘤消退及/或腫瘤體積之變化百分比：((T-T0)/T0)×100，其中『T』表示處理組在特定日之平均腫瘤體積，且『T0』表示同一處理組在治療開始時之平均腫瘤體積。
    藉由秩和檢定及單因子Anova及事後Bonferroni T-試驗(SigmaStat,2.0版，Jandel Scientific,San Francisco,CA,USA)測定統計分析。當機率值(p)為<0.05時，將組之間之差異視為顯著。
    對於存活評估，將壽命增加(ILS)百分比計算為：100×[(處理組之中值存活日-對照組之中值存活日)/對照組之中值存活日]。使用Kaplan Meier存活分析測定中值存活。將處理組之存活與媒劑組進行統計比較且使用對數等級檢定(Graph Pad Prism,La Jolla,CA,USA)進行組間之存活比較。當機率值(p)為0.05時，將組之間之差異視為顯著。 毒性
    如藉由量測個別動物之體重變化及總體觀測所評估，在任何所述研究中在任何給藥組中均未見毒性徵兆。此等結果描述於表6及圖4中。
    腫瘤生長抑制(TGI)
    接受每日兩次25 mg/kg化合物I單一療法之組顯示大於100%之TGI與10隻中10隻CR。接受每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法之組顯示大於100%之TGI、10隻中6隻PR及1隻CR。接受每日兩次25 mg/kg化合物I及每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a之組合療法之組顯示大於100%之TGI與10隻中10隻完全消退(CR)。參見表7及8及圖5。

    存活評估
    接受每日兩次25 mg/kg化合物I單一療法之組顯示321%壽命增加(321% ILS)。接受每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法之組顯示114% ILS。接受每日兩次25 mg/kg化合物I及每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a之組合療法之組顯示2843% ILS。參見表9及圖6。
    每日兩次25 mg/kg化合物I/每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法組之% TGI在統計上優於每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法組之% TGI但與每日兩次25 mg/kg化合物I單一療法組之% TGI相當。每日兩次25 mg/kg化合物I/每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法組之% ILS在統計上優於各單一療法組之% ILS。參見表10。
    *單因子ANOVA，事後Bonferroni
    **Breslow-Gehan-Wilcoxon
    圖1說明每日兩次75 mg/kg化合物I單一療法、每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法及每日兩次75 mg/kg化合物I/每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法之耐受性，如藉由體重變化百分比所表示。
    圖2說明每日兩次75 mg/kg化合物I單一療法、每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法及每日兩次75 mg/kg化合物I/每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法之抗腫瘤活性，如藉由腫瘤體積所表示。
    圖3說明每日兩次75 mg/kg化合物I單一療法、每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法及每日兩次75 mg/kg化合物I/每週一次900 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法對存活之影響，如藉由隨時間存活小鼠之百分比所表示。
    圖4說明每日兩次25 mg/kg化合物I單一療法、每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法及每日兩次25 mg/kg化合物I/每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法之耐受性，如藉由體重變化百分比所表示。
    圖5說明每日兩次25 mg/kg化合物I單一療法、每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法及每日兩次25 mg/kg化合物I/每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法之抗腫瘤活性，如藉由腫瘤體積所表示。
    圖6說明每日兩次25 mg/kg化合物I單一療法、每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a單一療法及每日兩次25 mg/kg化合物I/每週一次450 μg聚乙二醇化干擾素α-2a組合療法對存活之影響，如藉由隨時間存活小鼠之百分比所表示。
    (無元件符號說明)
    权利要求:
    Claims (21)
    [1] 一種醫藥產品，其包含(A)第一組分，其包含作為活性劑之丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}或其醫藥學上可接受之鹽；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之干擾素；作為組合製劑，同時或依序用於治療增生性病症，特別是癌症，更特別是包含具有V600突變之b-Raf之結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
    [2] 如請求項1之醫藥產品，其係用於同時或依序用於治療增生性病症，特別是癌症，更特別是包含具有V600E突變之b-Raf之結腸直腸癌、黑色素瘤及甲狀腺癌。
    [3] 如請求項1之醫藥產品，其係用於同時或依序用於治療包含具有V600E突變之b-Raf之黑色素瘤。
    [4] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}或其醫藥學上可接受之鹽以約200毫克/日至約3000毫克/日之量投與。
    [5] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}或其醫藥學上可接受之鹽以約1700毫克/日至約2100毫克/日之量投與。
    [6] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其中該干擾素為聚乙二醇化干擾素α-2a(peginterferon alfa-2a)。
    [7] 如請求項6之醫藥產品，其中該聚乙二醇化干擾素α-2a以約1微克/週至約1,000微克/週之量投與。
    [8] 如請求項7之醫藥產品，其中該聚乙二醇化干擾素α-2a以約90微克/週至約630微克/週之量投與。
    [9] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}或其醫藥學上可接受之鹽實質上呈非晶形式。
    [10] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-醯胺}或其醫藥學上可接受之鹽呈非晶形式。
    [11] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺或其醫藥學上可接受之鹽含於與乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素形成之固體分子錯合物中，使得其以其非晶形式固定。
    [12] 如請求項11之醫藥產品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素在該錯合物中之量分別為約1:9至約5:5之比率。
    [13] 如請求項11之醫藥產品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素在該錯合物中之量分別為約3:7之比率。
    [14] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其中該第一組分(A)包含摻合物，其中約97重量%之該摻合物為如請求項11之固體分子錯合物及約3重量%之該摻合物為二氧化矽。
    [15] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其中該第一組分(A)包含如請求項11之固體分子錯合物於醫藥學上可接受之載劑中之懸浮液。
    [16] 一種套組，其包含：(A)第一組分，其包含作為活性劑之丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及(B)第二組分，其包含作為活性劑之干擾素。
    [17] 如請求項16之套組，其係用於治療增生性病症。
    [18] 如請求項1至3中任一項之醫藥產品，其係用於治療增生性病症。
    [19] 如請求項1之產品，其中該第一組分(A)包含丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與HPMC-AS之固體分子錯合物之錠劑。
    [20] 如請求項19之產品，其中該第二組分(B)包含聚乙二醇化干擾素α-2a之溶液。
    [21] 一種丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素之用途，其係用於製備用於治療增生性病症之藥劑。
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    法律状态:
    2019-10-11| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US42269010P| true| 2010-12-14|2010-12-14||
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